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Nasce a Torino nel 1858. Frequenta l'Accademia di Brera, seguendo però i corsi solo per un anno, a causa del carattere polemico e per l'insofferenza alle rigide regole culturali e ambientali. Il suo mondo sentimentale e fantastico si alimenta, in seguito, prevalentemente nel clima della Lombardia industriale, negli anni in cui si affermano le idee socialiste e a contatto con la Scapigliatura e il verismo sociale. Nell'ambiente della Scapigliatura lombarda conosce Cremona e Ranzoni, che lo inducono a studiare gli aspetti contrastanti e fuggevoli della luce, con soluzioni formali e pittoriche di sfrangiamento dei contorni, di vibrazioni alla luce e all'atmosfera, ma invece dei personaggi e degli ambienti borghese-aristocratici scelti dagli Scapigliati, ritrae anonimi protagonisti del mondo proletario e sottoproletario urbano, in linea con il clima verista socialmente impegnato della contemporanea cultura milanese.
A Parigi nel 1884 conosce l'opera di Rodin e degli Impressionisti. Da questi apprende l'approccio psicofisiologico del reale, basato sulla convinzione dell'interferenza di soggettività e oggettività. Rosso si differenzia dagli impressionisti per la persistenza di preoccupazioni ideologiche di contenuto e una partecipazione sentimentale che non si esaurisce nella soggettività della visione. Comincia un instancabile lavoro di ricerca dove il plasticismo delle sculture è il risultato di una continua osmosi con lo spazio: l'aria e la luce diventano parte integrante della materia; il nucleo formale, nonostante fragilità e trasparenza, rimane integro, senza sfaldamenti.
Medardo Rosso asserisce che suo scopo principale è quello di "far dimenticare la materia" perchè niente "è materiale nello spazio, e noi non siamo che scherzi di luce". Sottolinea con insistenza l'impossibilità di racchiudere un'opera entro linee determinate, così come non è possibile attribuire dei limiti alla natura: pensa cioè ad una realtà omogenea nella sua complessità e in continua trasformazione. Negli ultimi anni, replica i soggetti di sculture precedentemente eseguite, che tuttavia non sono semplici ripetizioni, ma vere opere inedite, in cui la primitiva sensazione viene rielaborata e resa più immediata e diretta: per mezzo del colore delle cere e anche di tagli nuovi e di nuovi interventi di modellazione, che fanno lievitare la figurazione e la rendono guizzante e imprendibile. Rosso muore nel 1928 a Milano, dove era tornato in seguito alla guerra.