Sul piano storico la fine dell'Umanesimo può essere datata al 1494, cioè al momento in cui il re di Francia, Carlo VIII, scende in Italia per far valere i suoi diritti di successione sul regno di Napoli, ove ai francesi-Angioini (chiamati dalla chiesa alla fine del XIII sec. in funzione anti-normanna) erano subentrati con la forza, nel 1442, gli Aragonesi di Spagna.
Carlo VIII fu chiamato dal duca di Milano Ludovica Sforza (detto il Moro), che aveva usurpato il potere della città al nipote Gian Galeazzo Sforza. Il quale, essendo sposato con Isabella d'Aragona, nipote di Ferdinando I, re di Napoli, pensava, con l'aiuto di quest'ultimo, di poter cacciare l'usurpatore Lodovico.
Tuttavia, non solo Milano aveva interesse a che Carlo VIII scendesse in Italia. Venezia sperava che con la distruzione del regno di Napoli finisse la concorrenza dei porti pugliesi nel mar Ionio e Mediterraneo; a Firenze le correnti politiche guidate dal frate domenicano Savonarola, speravano di abbattere la signorìa (o monarchia) dei Medici e di ripristinare la repubblica; nel Napoletano non pochi baroni e sudditi erano contrari al regime aragonese.
Scendendo in Italia, Carlo VIII garantì a Ludovico il Moro il ducato di Milano; a Firenze aiutò a cacciare i Medici; col Papato trovò un accordo; a Napoli aiutò a cacciare gli Aragonesi. Senonché, appena egli si insediò nell'Italia meridionale, si formò una coalizione anti-francese, composta da Milano, Venezia e Roma, che con l'aiuto della Spagna e dell'Impero asburgico di Massimiliano I (che univa Austria, Ungheria, Boemia, Belgio, Olanda e che con la sua politica matrimoniale riuscirà in seguito a unire strettamente le Case d'Austria e di Spagna), cacciò i francesi dall'Italia.
E così gli Aragonesi poterono riprendersi il trono di Napoli, ma il successore di Carlo VIII, Luigi XII, s'impadronisce con la forza del ducato di Milano, costringendo gli Aragonesi a non intervenire.
In quel difficile periodo avvennero molte altre guerre in Italia. Cesare Borgia, figlio del papa Alessandro VI, combattè le piccole signorìe anti-papali della Romagna e delle Marche, impadronendosi dei loro territori e cercando di estenderli verso Bologna e la Toscana, ma il tentativo fallì. Venezia approfittò della situazione occupando alcuni territori della Romagna. Il Papato rispose dichiarando guerra a Venezia con l'aiuto di Francia, Spagna, Ducati di Ferrara e Mantova. Venezia fu costretta a ritirarsi. Poi il Papato organizza una Lega Santa contro i francesi di Milano, vedendo che questi avevano intenzione di estendere i loro territori verso le Romagne. La Lega riuscì ad assegnare Milano agli Sforza e Firenze (che nella guerra aveva parteggiato per i francesi) ai Medici. Ma la Francia non si rassegnò alla perdita della Lombardia e con Francesco I la riconquista.
La guerra tra Francia e Spagna riprende quando il nuovo re di Spagna, Carlo I d'Asburgo, in virtù di una precedente politica matrimoniale, riceve in eredità, oltre ai possessi spagnoli in Italia: regno di Napoli, Sardegna e Sicilia, nonché alcuni possessi spagnoli in America, anche tutti i territori della corona imperiale (Austria, Boemia, Ungheria, Paesi Bassi). Egli assunse il titolo di Imperatore e il nome di Carlo V.
La Francia si oppose a questa eredità e rivendicò la propria candidatura al trono dell'Impero (in linea di diritto, infatti, la corona era elettiva, anche se per consuetudine veniva trasmessa secondo i legami di parentela). Non avendo ottenuto nulla e temendo l'accerchiamento, la Francia scatena contro la Spagna 4 guerre, che si concludono con la pace di Cateau-Cambrésis (1559), che per quasi un secolo segnerà le linee fondamentali dell'assetto europeo.
Con questa pace:
1. la Francia ottiene la rottura dell'accerchiamento, in quanto, Carlo V, alla sua morte, divide il proprio impero nei due rami di Austria e di Spagna;
2. la Francia però deve rinunciare a ogni pretesa su Milano e Napoli (che restano in mano spagnola) e deve restituire il Piemonte ai duchi di Savoia, anche se ottiene il riconoscimento della sua espansione verso il Reno;
3. il grande disegno di Carlo V, di restaurare l'unità politico-universale e religiosa (cattolica) dell'Europa contro i protestanti e i musulmani, fallisce completamente (francesi e turchi si erano alleati, i turchi arriveranno quasi fino a Vienna, inoltre con la pace di Augusta del 1555 si concede ai principi e re di decidere se la religione dei loro Stati sarà cattolica o protestante, mentre i sudditi dovranno rassegnarsi a seguire la religione dei rispettivi sovrani: cuius regio eius religio). Nella Germania del nord, nei Paesi Scandinavi, in Inghilterra, nei Paesi Bassi si affermano le confessioni protestanti.
4. Inghilterra, Olanda e Francia si affermano come moderne monarchie centralizzate, legate, sul piano economico, allo sviluppo della borghesia.